Dziedziczna paraplegia spastyczna – HSP -: przyczyny, objawy, diagnostyka i opcje leczenia

Dziedziczna paraplegia spastyczna – HSP – to genetyczna choroba neurodegeneracyjna rdzenia kregowego, która powoduje powolnie postępującą spastyczność (wzmożone napięcie mięśniowe) dolnych kończyn. Ponadto, hSP należy do grupy chorób o złożonym podłożu genetycznym, gdzie mutacje w ponad 90 różnych genach mogą powodować podobny kliniczny fenotyp.

Ta całościowa publikacja wyjaśnia przyczyny HSP, objawy pozwalające na rozpoznanie choroby, dostępne metody diagnostyczne, opcje leczenia farmakologicznego i rehabilitacyjnego, jak również perspektywę rokowniczą dla pacjentów zmagających się z tą chorobą.

Co to jest dziedziczna paraplegia spastyczna – HSP -?

Dziedziczna paraplegia spastyczna (Hereditary Spastic Paraplegia, HSP) to genetyczna, powoli postępująca choroba neurodegeneracyjna charakteryzująca się spastycznością dolnych kończyn. Dlatego, spastyczność manifestuje się jako wzmożone napięcie mięśniowe o charakterze velocity-dependent, czyli napięcie, które wzrasta wraz z szybkością wykonywania ruchu. HSP jest chorobą rzadką, dotyczącą około 3-10 osób na 100 000 populacji w Europie, jednak rzeczywista liczba przypadków może być wyższa ze względu na często opóźnione rozpoznanie.

Choroba jest spowodowana degeneracją długich aksonów neuronów ruchowych – neuronów motorycznych -, szczególnie aksonów neuronu ruchowego górnego w rdzeniu kregowym. Co więcej, ta degeneracja jest progresywna, co oznacza, że objawy nasilają się z czasem, prowadząc do stopniowego ograniczenia mobilności pacjenta. HSP nie jest pojedynczą chorobą, ale raczej grupą heterogenicznych genetycznie stanów klinicznych, które mogą być dziedziczone w różnych wzorcach (autosomalnie dominujące, autosomalnie recesywne lub sprzężone z chromosomem X).

Definicja HSP i wzmożone napięcie mięśniowe

Dziedziczna paraplegia spastyczna to genetyczna choroba neurodegeneracyjna rdzenia kregowego powodująca postępującą spastyczność dolnych kończyn, będącą wynikiem degeneracji długich aksonów neuronów ruchowych górnych.

Mechanizm uszkodzenia neuronu ruchowego w HSP

Mechanizm uszkodzenia neuronu ruchowego w HSP opiera się na stopniowej degeneracji aksonów, szczególnie w neuronach ruchowych z długimi przebiegami aksonalnymi. W rezultacie, neurony ruchowe górne w rdzeniu kregowym wysyłają swoje aksony do dolnych segmentów rdzenia, gdzie przekaźnika się z neuronami ruchowymi dolnymi. W HSP mutacje genetyczne zaburzają normalną funkcję białek odpowiedzialnych za transport aksonalny, utrzymanie struktury aksonu lub energetykę komórkową.

Ta zaburzona funkcjonalność prowadzi do akumulacji patologicznych białek, mitochondrialnej dysfunkcji i ostatecznie do degeneracji aksonu. Jednak, proces degeneracji jest zwykle symetryczny (dotyka obydwu stron ciała jednakowo) i postępujący, co powoduje stopniową stratę funkcji motorycznej. W wyniku uszkodzenia neuronów ruchowych górnych pojawia się spastyczność – wzmożone napięcie mięśniowe, które jest charakterystyczne dla uszkodzenia drogi piramidowej. Spastyczność przejawia się sztywności mięśni, szczególnie w nogach, co utrudnia chodzenie i inne czynności motoryczne.

Typy HSP i klasyfikacja genetyczna?

HSP dzielona się na trzy główne typy, biorąc pod uwagę wzorzec dziedziczenia genetycznego. Bowiem, klasyfikacja genetyczna jest kluczowa dla zrozumienia ryzyka zachorowania u członków rodziny i przewidywania przebiegu choroby. Każdy typ ma charakterystyczne geny i nieco inny fenotyp kliniczny, chociaż spastyczność dolnych kończyn jest wspólnym objawem dla wszystkich typów.

HSP autosomalnie dominujące – ADHSP –

Autosomalnie dominujące HSP – ADHSP – jest najczęstszą formą choroby, stanowiąc około 50% wszystkich zdiagnozowanych przypadków HSP. Z kolei, w tej formie dziedziczenia każde dziecko osoby chorej ma 50% szans na spadkowanie mutacji i rozwinięcie choroby. Spośród wielu genów powiązanych z ADHSP, gen SPG4 kodujący białko spastyczną – spastin – jest odpowiedzialny za około 40% przypadków ADHSP.

ADHSP zwykle pojawia się w wieku dorosłym – 20-50 lat -, chociaż wiek początku może być zmienny nawet w obrębie jednej rodziny. Przede wszystkim, charakterystyczne jest zjawisko penetrancji incomplete, czyli że niektóre osoby posiadające mutację mogą nie wykazywać objawów lub objawy mogą być bardzo łagodne. Tempo progresji w ADHSP jest zwykle powolne, a wielu pacjentów zachowuje zdolność chodzenia przez wiele dekad. ADHSP често występuje jako forma „czystej" paraparezji spastycznej, tzn. bez towarzyszących dodatkowych objawów neurologicznych.

HSP autosomalnie recesywne – ARHSP –

Autosomalnie recesywne HSP – ARHSP – stanowi około 25-30% przypadków HSP i wymaga dziedziczenia mutacji od obydwojga rodziców – nosicielów -. Natomiast, każde dziecko rodziców będących nosicielami ARHSP ma 25% szans na urodzenie się z chorobą. ARHSP jest częstsza w populacjach z wyższą częstością konsanguinity – związków z bliską rodziną -, szczególnie na terenie basenu Morza Śródziemnego, na Bliskim Wschodzie i w Afryce Północnej.

Gen SPG7 kodujący białko XpSOS1 – mitochondrialną peptydazę – jest częstą przyczyną ARHSP. Ponieważ, w Polsce forma recesywna jest mniej powszechna, ale mimo to stanowi znaczącą część przypadków. ARHSP zwykle się manifestuje wcześniej niż ADHSP – objawy mogą pojawić się w dzieciństwie lub wczesnej dorosłości. Forma recesywna czasami wiąże się z dodatkowymi objawami neurologicznymi – forma skomplikowana -, takimi jak assymmetria mózgu, cienkie corpus callosum czy neuropatia czuciowa.

HSP sprzężone z chromosomem X

Formy sprzężone z chromosomem X stanowią około 8-10% wszystkich przypadków HSP i zakaźają głównie mężczyzn. W konsekwencji, kobiety będące nosicielkami mutacji na chromosomie X mogą nie wykazywać objawów lub mogą mieć łagodne objawy z powodu losowej inaktywacji chromosomu X – lyonizacja -. Mutacje w genach ARX, SLC6A8 – przenośnik kreatyny – czy PCDH11X powodują formy sprzężone z X.

U mężczyzn HSP sprzężona z X jest zwykle bardziej nasilona niż formy autosomalnie dominujące, a czasami wiąże się z dodatkowymi objawami, takimi jak umiarkowane upośledzenie umysłowe (szczególnie w mutacjach genu ARX). Ponadto, początek choroby u mężczyzn może być w dzieciństwie lub wczesnej dorosłości, a tempo progresji jest zwykle szybsze niż w ADHSP.

Objawy HSP: jak rozpoznać chorobę?

Objawy HSP są zróżnicowane w swoim nasileniu i postępowaniu, ale wspólną cechą jest postępująca spastyczność dolnych kończyn. Dlatego, klasyczna triada objawów HSP obejmuje: spastyczność (wzmożone napięcie mięśniowe), słabość motoryczną i hiperrelfeksję – wzmożone odruchy -. Objawy mogą być podzielone na pierwotne – zawsze obecne w HSP – i wtórne – powikłania spastyczności -.

HSP najczęściej manifestuje się jako forma czystej paraparezji spastycznej, czyli spastyczności wyłącznie dolnych kończyn bez towarzyszących dodatkowych objawów neurologicznych. Jednak u około 25-30% pacjentów HSP występuje w formie skomplikowanej – complicated HSP -, gdzie spastyczność jest przeszkadą towarzyszącej innym objawom neurologicznym, takim jak ataksja, neuropatia, zaburzenia wzroku czy zaburzenia poznawcze.

Objawy pierwotne spastyczności w HSP

Objawy pierwotne spastyczności w HSP są bezpośrednim rezultatem uszkodzenia neuronów ruchowych górnych i zaburzenia transmisji sygnałów motorycznych. Co więcej, główne objawy pierwotne to:

• Spastyczność (wzmożone napięcie mięśniowe) – napięcie mięśniowe jest velocity-dependent, tzn. wzrasta wraz z szybkością wykonywania ruchu; pacjent czuje sztywność szczególnie w mięśniach łydek, ud i pośladków
• Słabość motoryczna – spowodowana degeneracją aksonów; początkowo słabość może być subtelna i przejawać się jako zmęczenie przy chodzeniu
• Hiperrelfeksja – wzmożone odruchy bezwarunkowe – kolanowy, łydkowy -; badacz obserwuje przesadzone ruchy przy badaniu neurologicznym
• Pozytywny odruch Babinskiego – rozszerzenie palca wielkiego stopy przy drapaniu podeszwy; jest objawem patologicznym wskazującym na uszkodzenie drogi piramidowej
• Sztywny, ograniczony chód – "scissors gait" – – pacjent ma trudności w rozciągnięciu nóg w biodrach i kolanach; nogi krzyżują się podczas chodzenia; krok jest krótki i napięty

Objawy wtórne i powikłania spastyczności

Objawy wtórne pojawiają się jako powikłania przewlekłej, postępującej spastyczności i są konsekwencją neurobiologicznych zmian w mięśniach i stawach. W rezultacie, ważne powikłania w HSP to:

• Przykurcze mięśniowe – skrócenie mięśni w wyniku chronicznego napięcia; szczególnie często dotyka mięśni łydek, przywiedzaczy bioder, mięśni kulszowych; przykurcze może prowadzić do trwałych deformacji stawów
• Anomalie postawy – w wyniku asymetrycznego napięcia mogą rozwijać się skolioza (boczne skrzywienie kregosłupa) czy kifoza (przednie zaokrąglenie się kregosłupa)
• Spastyczność bólowa – pacjent doświadcza bólu w nogach, szczególnie w mięśniach łydek i ud; ból może być trudny do leczenia farmakologicznie
• Ograniczenie mobilności – w wyniku spastyczności i słabości pacjent stopniowo traci zdolność chodzenia; może wymagać wsparcia chodzika lub wózka inwalidzki
• Zaburzenia funkcji pęcherza moczowego – u niektórych pacjentów, szczególnie w formach skomplikowanych, mogą pojawić się zaburzenia mikturycji (częstomocz, zatrzymanie moczu)
• Zaburzenia połykania – dysfagia – – u pacjentów z formami skomplikowanymi spastyczność mięśni głowy i gardła może prowadzić do trudności w połykaniu; ryzyko aspiracji pokarmem
• Zapalenie płuc – pneumonia aspiracyjna – – u pacjentów niesamodzielnych, przebywających w łóżku długoterminowo; wynika z aspiracji sliny lub pokarmu

Różnice między HSP o wczesnym a późnym początkiem

Dziedziczna paraplegia spastyczna o wczesnym początku – Early Onset HSP, EOHSP – manifestuje się przed 25 rokiem życia, podczas gdy forma o późnym początkiem – Late Onset HSP, LOHSP – pojawia się po 25 roku. Jednak, te dwie formy różnią się plusieurs istotnymi cechami:

EOHSP jest zwykle bardziej agresywna i wiąże się z szybszą progresją niepełnosprawności. Bowiem, pacjenci z EOHSP mogą wymagać wózka inwalidzki już w drugiej lub trzeciej dekadzie życia. LOHSP ma zwykle bardziej łagodny przebieg; wielu pacjentów zachowuje zdolność chodzenia przez wiele lat lub dekad.

Diagnostyka HSP: testy i badania?

Diagnostyka HSP opiera się na zestawieniu objawów klinicznych, badań obrazowych – MRI – i testów genetycznych. Z kolei, proces diagnostyczny jest wieloetapowy i ma na celu zarówno potwierdzenie diagnozy HSP, jak i wykluczenie innych chorób, które mogą objawiać się podobnie – mimicki HSP -. Diagnostyka HSP jest często opóźniona, ponieważ choroba jest rzadka, a pacjenci mogą być najpierw diagnozowani jako mający inne schorzenia – SM, udar, uraz rdzenia -.

Wieloetapowy proces diagnostyki obejmuje:

1. Badanie kliniczne – kompleksowe badanie neurologiczne, ocena historii rodzinnej, analiza czasoprzestrzeni symptomów
2. Exclusion of mimics – wykluczenie innych przyczyn spastyczności dolnych kończyn (SM, udar, guzów rdzenia, SM, białaczki, niedobory witamin)
3. Badania obrazowe – MRI rdzenia kregowego i mózgu w celu potwierdzenia atrofii rdzenia i wykluczenia innych patologii
4. Badania genetyczne – sekwencjonowanie DNA w celu potwierdzenia mutacji genetycznej powodującej HSP

Badanie neurologiczne i skale napięcia mięśniowego

Badanie neurologiczne jest pierwszym i najważniejszym krokiem w diagnostyce HSP. Przede wszystkim, lekarz neurologa przeprowadza systematyczną ocenę funkcji neurologicznych, zwracając szczególną uwagę na objawy piramidowe (wskazujące na uszkodzenie drogi piramidowej). Ocena siły mięśniowej wykazuje słabość głównie w mięśniach antigrawity dolnych kończyn – np. dźwigacze stopy -. Badanie odruchów wykazuje hiperrelfeksję – wzmożone odruchy -, a test Babinskiego jest dodatni (rozszerzenie palca wielkiego stopy).

Ocena spastyczności jest przeprowadzana za pomocą znormalizowanych skal pomiarowych. Modified Ashworth Scale – MAS – jest najczęściej stosowaną skalą w klinicznej praktyce. Natomiast, lekarz badający powoli rozciąga mięsień pacjenta i ocenia napięcie na skali 0-4, gdzie 0 oznacza brak wzmożenia, a 4 oznacza całkowite sztywność. Skala Tardieu jest bardziej zaawansowaną metodą, która mierzy spastyczność w różnych szybkościach ruchu i jest bardziej czuła na zmiany w spastyczności.

Regularne monitorowanie spastyczności za pomocą MAS lub Tardieu jest kluczowe dla oceny postępu choroby i efektywności leczenia. Ponieważ, pacjenci powinni być badani co 6-12 miesięcy w celu śledzenia zmian w napięciu mięśniowym. Inne testy w badaniu neurologicznym obejmują ocenę gait – chodu -, test Romberga (stabilność stojąc z zamkniętymi oczami), test Tinela – do oceny neuropatii -.

Badania obrazowe: MRI rdzenia i mózgu w HSP

Badania MRI – rezonans magnetyczny – są kluczowe dla diagnostyki HSP i potwierdzenia diagnozy klinicznej. MRI rdzenia kregowego w HSP może wykazać charakterystyczną atrofię – zmniejszenie objętości – rdzenia kregowego, co przejawia się jako "cienki rdzeń" – thin cord -. W konsekwencji, atrofia jest zwykle symetryczna i dotyczy całej długości rdzenia, ale jest szczególnie widoczna w dolnych segmentach – lumbalne i sakralne -. W formach skomplikowanych HSP czasami obserwuje się hiperintensywne pasy w obrazach T2-weighted MRI.

MRI mózgu w HSP może wykazać atrofię korą mózgową (zmniejszenie grubości istoty szarej), zmniejszoną gęstość białego, a w przypadku niektórych genetycznych typów HSP – np. SPG11 – – cienkie corpus callosum. Zmianami mogą być subtelne i mogą nie być obecne u wszystkich pacjentów, szczególnie u pacjentów z ADHSP – SPG4 -.

Ważnym aspektem badań MRI jest fakt, że mogą one pomóc w wykluczeniu chorób oponujących HSP – mimicki -:

• Zawały mózgu i rdzenia kregowego
• Guzy mózgu i rdzenia kregowego
• Stwardnienie rozsiane – SM – – choć może być trudne do rozróżnienia od HSP)
• Syringomielia (przesięki płynu mózgowo-rdzeniowego w rdzeniu)
• Uraz rdzenia kregowego
• Zapalenia rdzenia – myelitis –

Należy pamiętać, że brak zmian w MRI nie wyklucza HSP. Ponadto, niektórzy pacjenci, szczególnie z ADHSP, mogą mieć prawie normalne badania MRI pomimo wyraźnych objawów klinicznych.

Testy genetyczne w diagnostyce HSP

Nowoczesne testy genetyczne są niezbędne do potwierdzenia diagnozy HSP i określenia konkretnego typu genetycznego. Sekwencjonowanie następnej generacji – NGS – – w tym panele genów HSP, sekwencjonowanie eksomowe – WES – i sekwencjonowanie genomowe – WGS – – jest aktualnie złotym standardem diagnostyki genetycznej HSP.

Panele genów HSP obejmują sekwencjonowanie wszystkich znanych genów HSP – ponad 90 genów – w jednym teście. Dlatego, ta metoda jest efektywna kosztowo i czuła na mutacje. Sekwencjonowanie eksomowe – WES – sekwencjonuje wszystkie kodujące części genomu pacjenta i jest przydatne, gdy fenotyp kliniczny sugeruje możliwość mutacji w genach, które nie są jeszcze w panelach HSP. Sekwencjonowanie genomowe – WGS – sekwencjonuje całe DNA pacjenta, w tym niekodujące regiony, i może ujawnić mutacje w regionach niekodujących.

Tradycyjne sekwencjonowanie Sangera może być stosowane, gdy kliniczny fenotyp silnie sugeruje konkretny gen (np. podejrzenie SPG4 w rodzinnej ADHSP). Ta metoda jest tańsza, ale jest mniej efektywna w przypadku nieznanych mutacji.

Wyzwaniem w diagnostyce genetycznej HSP jest heterogenność genetyczna – istnieje ponad 90 genów powiązanych z HSP, a w populacji polskiej nie wszystkie są równo reprezentowane. Co więcej, polska genetyka opiera się głównie na testach przez prywatne laboratoria – np. Genetika, Euploid – i nie zawsze są refundowane przez Narodowy Fundusz Zdrowia – NFZ -.

Poradnictwo genetyczne jest kluczową częścią procesu diagnostyki genetycznej. Genetyk kliniczny wyjaśnia pacjentowi i jego rodzinie:

• Wzorzec dziedziczenia mutation
• Ryzyko dla członków rodziny
• Implikacje dla życia reprodukcyjnego (możliwość diagnostyki prenatalne, testowania genetycznego партнеров)
• Dostępne opcje leczenia genetycznego w przyszłości

Elektromiografia – EMG – w HSP

Elektromiografia – EMG – jest badaniem funkcji neuromięśniowej, które może być przydatne w diagnostyce HSP, szczególnie w formach skomplikowanych. W rezultacie, eMG w HSP może wykazać znaki denerwacji (fibrilacje, pozytywne ostre fale), szybkie, duże potencjały motoryczne jednostkowe – MUAP -, które wskazują na kompensacyjną hipertrofię pozostałych włókien mięśniowych.

W czystych formach HSP EMG może być prawie normalne, ponieważ głównym pathologicznym procesem jest degeneracja aksonów, a nie pierwotna choroba mięśniowa. Jednak EMG jest przydatnym badaniem w formach skomplikowanych HSP, gdzie mogą wspólistnieć neuropatia obwodowa (np. w SPG7 z towarzyszącą neuropatią czuciowo-ruchową) lub myopatia.

EMG jest procedurą dyskomfortową, ponieważ wymaga wprowadzenia igły do mięśnia i stymulacji elektrycznej. Jednak, nie wszystkie laboratoria neurograficzne rutynowo wykonują EMG pacjentom z HSP. W praktyce klinicznej EMG jest rzadko wymagane do diagnozowania HSP, chyba że istnieje podejrzenie neuropatii towarzyszącej.

Leczenie spastyczności w HSP?

Leczenie spastyczności w HSP jest wielomodalne i obejmuje podejście farmakologiczne, interwencyjne, rehabilitacyjne i ortopedyczne. Bowiem, ważne jest zrozumienie, że nie istnieje leczenie przyczynowe HSP – bieżące terapie skupiają się na kontroli objawów i poprawie jakości życia pacjenta. Celem leczenia jest:

• Zmniejszenie spastyczności i bólu
• Poprawa mobilności i sprawności ruchowej
• Zapobieganie powikłaniom (przykurcze, zapalenie płuc)
• Zwiększenie niezależności i jakości życia pacjenta

Strategia leczenia powinna być dostosowana indywidualnie do potrzeb pacjenta, stopnia spastyczności, obecności bólu, zgody pacjenta na leczenie i dostępności zasobów medycznych.

Baklofen i inne leki antyspastyczne w HSP

Baklofen jest lekiem pierwszej linii w leczeniu spastyczności w HSP. Z kolei, baklofen działuje poprzez aktywację receptorów GABA-B na rdzeniu kregowym, hamując transmisję sygnałów powodujących spastyczność. Lek jest dostępny w formie doustnej, a typowe dawkowanie to 5-20 mg trzy razy dziennie. Zakres dawkowania jest indywidualny; niektórzy pacjenci odpowiadają na małe dawki – 10-15 mg dziennie -, podczas gdy inni wymagają wyższych dawek – 80-120 mg dziennie -.

Tizanidyna – Sirdalud – jest alternatywą dla pacjentów nietolerujących baklofenu. Działa poprzez aktywację α2-adrenergicznych receptorów i powoduje większe zmniejszenie spastyczności w niektórych pacjentów niż baklofen. Typowe dawkowanie to 6-24 mg dziennie.

Diazepam jest benzodiazpiną, która może być stosowana do szybkiego łagodzenia spastyczności, szczególnie gdy pacjent doświadcza ostrego wzrostu napięcia. Jednak z powodu ryzyka zależności i sedacji, diazepam jest zwykle stosowany krótkookresowo i w niskich dawkach – 5-10 mg wieczorem -.

Istotne jest, że leki działają gorzej, gdy spastyczność jest zaawansowana. Przede wszystkim, pacjenci z przewlekłą spastycznością mogą rozwinąć tachyfilaksję – zmniejszenie efektu leku – i wymagać zwiększenia dawki. Refundacja leków przez NFZ w HSP jest limitowana; baklofen doustny jest refundowany dla pacjentów z orzeczeniem o niepełnosprawności, ale nie