Algorytm leczenia spastyczności: kiedy botoks, kiedy baklofen, kiedy operacja

Algorytm leczenia spastyczności to systematyczne podejście medyczne oparte na nasileniu wzmożonego napięcia mięśniowego, przyczynie neurologicznej i lokalizacji symptomów. Pierwsza linia to fizjoterapia i leki doustne (baklofen), druga linia to zastrzykami botoksem lub eskalacja do pompy baklofenowej, trzecia linia to zabiegi neurochirurgiczne (rizotomia, fenolizacja) i operacje ortopedyczne dla opornych przypadków.

Czym jest spastyczność i kiedy rozpocząć leczenie

Spastyczność to wzmożone napięcie mięśniowe zależne od prędkości ruchu, które pojawia się w następstwie uszkodzenia górnego neuronu ruchowego w mózgu lub rdzeniu kręgowym. Objawem charakterystycznym jest zwiększona oporność mięśni przy pasywnym rozciąganiu, szczególnie w początkowej fazie ruchu – zjawisko zwane "sign of the clasp knife" (oznaka noża sprężynowego). Spastyczność różni się od sztywności (rigidity): sztywność pojawia się równomiernie niezależnie od prędkości, natomiast spastyczność nasilenia się wraz ze wzrostem tempa ruchu pasywnego.

Definicja spastyczności w neurologii

Spastyczność jest definiowana w neurologii klinicznej jako velocity-dependent wzmożenie odruchów rozciągowych (spastycznych) towarzyszące zwiększonej odruchowej odpowiedzi na rozciąganie mięśni. Ta definicja pochodzi z klasycznego opisu Lancego z 1980 roku i pozostaje aktualnym standardem diagnostycznym. Mechanizm neurologiczny polega na uszkodzeniu traktu piramidowego (corticospinal tract) lub innych śladów opadających z ośrodkowego układu nerwowego, co prowadzi do rozerwania ścieżki hamowania impulsów rdzeniowych. Rezultatem jest hyperreflexy (nadmierne odruchy) i wzrost tonusu mięśniowego, szczególnie w grupach mięśni fleksyjnych.

Różnica między spastycznością a rigidity jest istotna dla praktyki klinicznej: sztywność (rigidity) pojawia się w chorobach bazalnych (parkinsonizm) i charakteryzuje się oporem całkowicie niezależnym od prędkości – pacjent czuje równomierny opór "jak zginanie ołowianych rur". Spastyczność natomiast pojawia się w uszkodzeniach górnego neuronu ruchowego i ma dynamiczny charakter – opór nasila się gwałtownie na początku ruchu, potem obniża się ("sign of the clasp knife"). Klinicznie możemy obserwować zanikanie odruchów głębokich (w ostrym etapie poudarowym), a następnie ich powrót z nasilonym componencie spastycznym.

Kiedy rozpocząć leczenie spastyczności

Tak, leczenie spastyczności powinno być rozpoczęte jak najwcześniej, ale optimalny moment zależy od przyczyny neurologicznej i fazy choroby. Dla większości pacjentów (szczególnie po udarze mózgu lub urazu rdzenia kręgowego) leczenie aktywne rozpoczyna się między drugą a trzecią tygodniem po zdarzeniu, gdy stabilizuje się stan ogólny pacjenta i można przeprowadzić pełną ocenę neurologiczną. W przypadku mózgowego porażenia dziecięcego spastyczność może być widoczna od niemowlęctwa, ale agresywne leczenie farmakologiczne (botoks, baklofen doustny) zwykle rozpoczyna się między 18. a 24. miesiącem życia dziecka.

Wczesne rozpoczęcie leczenia jest uzasadnione biologicznie: spastyczność utrzymana bez terapii przez długi okres prowadzi do przykurczu mięśniowego (muscle contracture), czyli permanentnego skrócenia włókien mięśniowych, które nie poddają się już działaniu żadnych leków ani operacji. Pacjenci z nieleczoną spastycznością tracą dużo funkcji – trudności z chodzeniem, pisaniem, samodzielnym ubieraniem się, a także doświadczają bólu neuropatycznego. Rehabilitacja fizyczna (fizjoterapia neurologiczna) powinna być podstawą każdego leczenia i powinna być rozpoczęta możliwie jak najwcześniej – czasem nawet w pierwszych dniach hospitalizacji. Cele leczenia spastyczności obejmują: zmniejszenie wzmożonego napięcia mięśniowego, zapobieganie deformacjom i przykurcze, przywrócenie funkcji ruchowej, zmniejszenie bólu, oraz polepszenie codziennego funkcjonowania pacjenta w pielęgnacji i rehabilitacji.

Diagnostyka i ocena nasilenia spastyczności przed leczeniem

Diagnostyka i ocena nasilenia spastyczności przed leczeniem jest fundamencie każdej terapii – bez precyzyjnego pomiaru nie możemy stwierdzić, czy leczenie rzeczywiście działa. Procedura diagnostyczna obejmuje trzy etapy: (1) badanie kliniczne neurologiczne wraz z oceną zakresu ruchu bierno (passive range of motion), (2) zastosowanie standaryzowanych skal oceny nasilenia (Modified Ashworth Scale, skala Tardieu), (3) w wybranych przypadkach – badania instrumentalne (elektromiografia, rezonans magnetyczny, badania laboratoryjne).

Badanie kliniczne rozpoczyna się od obserwacji pacjenta w pozycji spoczynkowej – czy mięśnie wydają się napięte, czy pojawia się asymetria? Lekarz neurologiczny przeprowadza pasywne rozciąganie każdej grupy mięśniowej, oceniając opór i elastyczność. Mierzy zakres ruchu bierno (np. flex-extension w stawie łokciowym) i porównuje obie strony ciała. Osobnie ocenia się mięśnie adduktory, fleksory ramienia, fleksory i ekstensory kończyn dolnych – to mięśnie najczęściej zaangażowane w spastyczność.

Skalowanie nasilenia jest obowiązkowe przed rozpoczęciem jakiekolwiek leczenia, aby później ocenić efektywność terapii. Istnieją dwie główne skale: Modified Ashworth Scale (MAS) – najpowszechniej używana na świecie – oraz skala Tardieu – bardziej dynamiczna, oceniająca velocity-dependent komponenty. Każda skala mierzy coś innego i dają razem pełny obraz spastyczności.

Badania instrumentalne (elektromiografia, EMG) są rzadko konieczne dla rozpoznania spastyczności (bowiem diagnoza jest kliniczna), ale mogą być pomocne w rozróżnieniu spastyczności od miastenii czy miopatii. Rezonans magnetyczny mózgu i rdzenia kręgowego jest kluczowy do ustalenia przyczyny spastyczności (udar, guz, zanik, demielinizacja).

Skala Ashworth i Modified Ashworth Scale w praktyce

Modified Ashworth Scale (MAS) jest najczęściej używanym narzędziem do oceny nasilenia spastyczności na świecie – wykorzystywana w 95% ośrodków neurologicznych. Skala obejmuje 6 stopni (0, 1, 1+, 2, 3, 4), gdzie 0 oznacza brak zwiększonego napięcia, a 4 oznacza całkowitą sztywność mięśnia (mięsień jest nieomal niemożliwy do rozciągnięcia).

Stopień 0 (brak zwiększonego napięcia): Mięsień jest całkowicie luźny, lekarz czuje naturalną elastyczność bez żadnego oporu. Rozkład ruchu bierno jest pełny. Pacjent z MAS 0 nie ma spastyczności.

Stopień 1 (lekkie zwiększenie napięcia): Przy pasywnym rozciąganiu pojawia się minimalna oporność na końcu zakresu ruchu – lekarz czuje "ledwie widoczny" opór, ale nie stanowi on przeszkody w ruchu. Pacjent może być niezainteresowany tym oporem.

Stopień 1+ (lekkie zwiększenie napięcia plus opór na części zakresu): Ta kategoria pośrednia jest czasem trudna do ocenienia. Pojawia się opór przez większość zakresu ruchu, ale nie całkowitą sztywność. W praktyce klinicznej wielu neurologów pomija stopień 1+ i wybiera między 1 a 2.

Stopień 2 (wyraźne zwiększenie napięcia przez większość zakresu ruchu, ale możliwe jest pełne rozciąganie): To jest punkt graniczny dla niektórych decyzji terapeutycznych – od MAS 2 w górę wiele klinik rozważa rozpoczęcie leczenia farmakologicznego. Opór jest wyraźny, ale pasywny zakres ruchu jest całkowity.

Stopień 3 (znaczne zwiększenie napięcia, pasywny zakres ruchu ograniczony): Mięsień jest sztywny przez większość zakresu ruchu, a lekarz nie może osiągnąć pełnego rozciągania. Pacjent odczuwa znaczny dyskomfort.

Stopień 4 (całkowita sztywność – mięsień jest niemal niemożliwy do rozciągania): Mięsień jest całkowicie zwichnięty, pasywny zakres ruchu jest niemożliwy do osiągnięcia. W praktyce stopień 4 oznacza, że doszło już do przykurczu – uszkodzenia strukturalnego włókien mięśniowych.

Procedura oceny MAS jest standardowa: pacjent leży w pozycji relaksacyjnej, neurologa pasywnie rozciąga każdą grupę mięśniową w tempie średnim (około 1 obrót na 1 sekundę), oceniając opór przez cały zakres. Ważne jest, aby pacjent był całkowicie rozluźniony – czasem konieczne jest wykonanie procedury kilka razy, aby uniknąć zaangażowania mięśni przeciwnych (co zwiększyłoby opór artefaktualnie).

Jak wynik MAS wpływa na algorytm leczenia? MAS 0-1 – leczenie można ograniczyć do fizjoterapii (MAS 1 może być wynikiem słabości mięśniowej, a nie spastyczności). MAS 1+-2 – rozpocząć botoks dla ogniskowej spastyczności lub baklofen dla rozproszonej. MAS 3-4 – rozważyć eskalację do pompy baklofenowej, fenolizacji lub operacji. W praktyce pacjenci monitorowani są co 4-6 tygodni, a każdy wzrost nasilenia (np. z 2 na 3) jest sygnałem do zmiany strategii leczenia.

Skala Tardieu w ocenie spastyczności

Skala Tardieu jest alternatywnym narzędziem do oceny spastyczności, które lepiej oddaje dynamiczną naturę tego zaburzenia – mierzy velocity-dependent komponenty napięcia. Opracowana przez francuską fizyoterapeutkę Michèle Tardieu w latach 1950-tych, skala jest bardziej złożona niż Ashworth, ale daje bardziej precyzyjne dane o mechanizmach spastyczności.

Główne różnice między skalą Tardieu i Ashworth:

Modified Ashworth Scale ocenia opór przy powolnym pasywnym rozciąganiu (velocity-independent component oraz velocity-dependent component razem). Ocena jest jednowymiarowa – jeden wynik na mięsień.

Skala Tardieu ocenia trzy komponenty: (1) Dynamic Tone – opór przy szybkim pasywnym rozciąganiu (0-5), (2) R1 – zakres ruchu przy którym pojawia się nagły opór, (3) R2 – zakres ruchu w pełnym rozciąganiu. Ta trójwymiarowa ocena pozwala na bardziej precyzyjne zrozumienie profilu spastyczności.

W praktyce skala Tardieu jest bardziej skomplikowana do administracji i wymaga treningu – przez to jest rzadziej używana w praktyce klinicznej niż MAS, ale jest metodą z wyboru dla pediatrów i badaczy zajmujących się precyzyjną oceną spastyczności u dzieci. Badania porównawcze pokazują, że skala Tardieu jest bardziej czuła na zmiany spastyczności w mózgowym porażeniu dziecięcym.

[INTERNAL_LINK: Skalę oceny spastyczności -> skala-tardieu-spastycznosc]

EMG i badania neurologiczne w diagnostyce

Elektromiografia (EMG) i badania neurofizjologiczne rzadko są potrzebne do rozpoznania spastyczności (which is a clinical diagnosis), ale mogą być pomocne w wyjaśnieniu mechanizmu zaburzenia ruchowego lub wykluczeniu innych diagnoz.

W spastyczności zapis EMG wykazuje: zwiększoną aktywność motoryczną w spoczynku (spontaneous motor unit activity), brak opóźnienia rekrutacji jednostek motorycznych (recruitment delay) – co różni spastyczność od miopatii. W niektórych przypadkach obserwujemy abnormalne wzory werbalizacji (abnormal recruitment patterns).

Kiedy neurologowie zlecają EMG w spastyczności? (1) Gdy diagnoza kliniczna jest wątpliwa (np. pacjent z równoczesnymi symptomami miastenii czy polineuropatii), (2) gdy chcemy obiektywnie zmierzyć aktywność mięśniową przed i po zabiegu (np. przed rizotomią – EMG może wskazać, które korzenie nerwowe są najbardziej zaangażowane), (3) w badaniach naukowych dla dokumentacji efektów leczenia.

Inne badania diagnostyczne ważne dla spastyczności to:

Rezonans magnetyczny (MRI) mózgu i rdzenia kręgowego – jest kluczowy do ustalenia przyczyny spastyczności. MRI mózgu po udarze pokazuje lokalizację i wielkość zawału. MRI rdzenia kręgowego u pacjentów z podejrzeniem uszkodzenia rdzenia pokazuje lokalizację i stopień uszkodzenia.

Badanie neurologiczne rozszerzone – obejmuje ocenę odruchów głębokich (które są zwykle wzmocnione w spastyczności), znaki Babinskiego (rozszerzanie palców przy draśnięciu podeszwy – znak górnego neuronu ruchowego), ocena siły mięśniowej (którą mierzy się skalą 0-5), ocena czułości.

[INTERNAL_LINK: inne metody diagnostyczne -> diagnostyka-spastycznosc]

Przyczyny spastyczności i wpływ na wybór leczenia

Przyczyna spastyczności determinuje jej profil kliniczny (ogniskowa vs. rozproszona, nasilenie, przebieg) i wpływa na algorytm leczenia. Spastyczność pojawia się zawsze wtedy, gdy uszkodzony jest górny neuron ruchowy (tractus corticospinalis i inne ścieżki opadające z mózgu do rdzenia kręgowego), ale każda przyczyna neurologiczna ma swoją charakterystyczną manifestację. Pacjent z udarem może mieć ogniskową spastyczność hemiplegi (półpaszcze), podczas gdy pacjent z mózgowym porażeniem dziecięcym (MPD) ma rozproszoną spastyczność już od niemowlęctwa, a pacjent ze stwardnieniem rozsianym (SM) ma fluktuującą spastyczność, która nasila się wraz z ustawami zapalnego.

Przyczyny spastyczności można pogrupować według przyczyny neurologicznej: (1) udar mózgu – najczęstsza przyczyna u dorosłych (40% pacjentów ze spastyczności), (2) mózgowe porażenie dziecięce – najczęstsza przyczyna u dzieci (30%), (3) stwardnienie rozsiane – 60-80% pacjentów z SM ma spastyczność, (4) uszkodzenie rdzenia kręgowego – 65-78% urazów rdzenia, (5) inne przyczyny (ALS, TBI, guz, śpiączka, hipoksja).

Spastyczność po udarze mózgu

Spastyczność poudarowa pojawia się u 40-80% pacjentów po udarze mózgu w ciągu pierwszego roku od zdarzenia. Czasowy przebieg jest charakterystyczny: w pierwszych 1-2 tygodniach po udarze mięśnie są zwiotczałe (flaccidity) – pacjent ma niski tonusz mięśniowy i słabość, która wynosi 4/5 lub mniej. Następnie, między drugą a trzecią tygodniem, zaczyna się powrót tonusu mięśniowego (return of tone), a wraz z tym pojawia się spastyczność – proces ten trwa tygodnie do miesięcy.

Profil spastyczności poudarowej jest charakterystycznie asymetryczny – spastyczność występuje po stronie ipsilateralnej do udaru (strona sparaliżowana). Najbardziej zaangażowane są mięśnie fleksyjne (flexor dominant pattern) – adduktory ramienia, fleksory łokcia, pronatory przedramienia, fleksory nadgarstka i palców. W dolnych kończynach zaangażowane są mięśnie adduktory uda, fleksory kolana, plantarfleksory (co prowadzi do stopy szpotawej). To asymetryczne zaangażowanie fleksów jest przewidywalne i nauczamy się je rozpoznawać w teście klinicznym.

Algorytm leczenia poudarowej spastyczności zależy od jej profilu. Jeśli spastyczność jest ogniskowa (np. wzmożone napięcie w ramieniu i dłoni, ale nogi bez objawów), pacjent jest kandydatem do [INTERNAL_LINK: botoksu -> botoks-spastycznosc-leczenie]. Jeśli spastyczność jest rozproszona (zarówno kończyny górne jak i dolne zaangażowane), baklofen doustny jest preferowaną pierwszą linią. Pacjent z udarem powinien również być wysyłany do [INTERNAL_LINK: fizjoterapii neurologicznej -> fizjoterapia-udar-mózgu], preferably metodą NDT-Bobath, jako fundament każdego leczenia.

Spastyczność w mózgowym porażeniu dziecięcym

Mózgowe porażenie dziecięce (MPD) to kongenitalne zaburzenie ruchu spowodowane uszkodzeniem mózgu w okresie prenatalnym, perinatalnym lub wczesnopostnatalnym (do 5. roku życia). MPD jest najczęstszą przyczyną spastyczności u dzieci – występuje z częstością 1-2 na 1000 żywych urodzeń w krajach rozwiniętych. Co ważne, MPD nie jest postępującą chorobą (progressive) – mózg się nie pogarsza, ale dziecko dorasta i może rozwijać wtórne powikłania (przykurcze, deformacje).

Istnieją trzy główne typy MPD, charakteryzujące się różnymi profilami spastyczności:

MPD diplegic (diplegic cerebral palsy) – spastyczność głównie w kończynach dolnych (70% przypadków MPD). Dziecko ma spastyczne nogi, ale ramiona są względnie oszczędzane. Profil: asimetryczna spastyczność, zwykle trudności z chodzeniem, ale inteligencja zachowana. Algorytm leczenia: botoks dla ogniskowych mięśni (np. adduktory uda, plantarfleksory), lub baklofen doustny dla rozproszonej, oraz fizjoterapia. Szansa na chód może być zachowana z odpowiednim leczeniem.

MPD hemiplegic (hemiplegic cerebral palsy) – spastyczność po jednej stronie ciała (25% przypadków). Konieczna jest bardziej asymetryczna ocena MAS. Leczenie może być skoncentrowane na jednym ramieniu lub jednej nodze (preferably botoks). Większość hemiplegiков ma dobrą prognozę funkcjonalną.

MPD quadriplegic (quadriplegic cerebral palsy) – spastyczność czterech kończyn (5% przypadków). To najcięższe formy MPD, czasem z zaangażowaniem gornych ekstensów (dysphagia, zaburzenia mowy). Wymaga agresywnego leczenia: kombinacji botoksu, baklofenu, czasem pompy ITB.

Kiedy rozpocząć leczenie w MPD? Spastyczność jest widoczna już w niemowlęctwie, ale agresywne leczenie farmakologiczne zwykle zaczyna się między 18. a 24. miesiącem, gdy dziecko jest wystarczająco duże i stabilne do procedur. Wczesna fizjoterapia (od pierwszych miesięcy życia) jest krytyczna dla zapobiegania kontraktury.

Czy rizotomia jest wskazana u dzieci? [INTERNAL_LINK: Rizotomia selektywna dorsalna jest procedurą chirurgiczną -> rizotomia-dorsalna-sdsr-mpd] rozważaną dla wybranych pacjentów z MPD diplegic (GMFCS II-III, czyli mogący chodzić z pomocą, nie mogący chodzić samodzielnie). Procedura wykazuje 50-80% redukcję spastyczności, ale wymaga 3-6 miesięcy intensywnej rehabilitacji post-operacyjnej.

Spastyczność w stwardnieniu rozsianym

Stwardnienie rozsiane (SM) jest chorobą autoimmunologiczną demielinizacyjną, w której system odpornościowy niszczy osłonkę mielinową włókien nerwowych w mózgu i rdzeniu kręgowym. Spastyczność występuje u 60-80% pacjentów z SM i jest jednym z najbardziej upośledzających symptomów, zmniejszającym jakość życia i zdolność do pracy.

Profil spastyczności w SM jest różny od spastyczności poudarowej – w SM spastyczność jest zwykle rozproszona (całe kończyny dolne, niekiedy górne) i fluktuuje z przebiegiem choroby. Pacjent może doświadczać napadów spastyczności nocnej (nocy paraliżu spastycznego), które uniemożliwiają sen. Spastyczność w SM często współwystępuje z innymi symptomami: zmęczeniem, bólami neuropatycznymi, zespołem cieпni – co komplikuje obraz kliniczny.

Algorytm leczenia spastyczności w SM różni się od innych przyczyn: baklofen doustny jest pierwszą linią (ze względu na rozproszoną naturę), ale u wielu pacjentów baklofen sam okazuje się niewystarczający. W ostatnich latach wprowadzono nabiksimab (monoclonal antibody) specjalnie dla SM z spastyczności – środek o bardziej precyzyjnym działaniu na receptory neurotransmiterów. Czy botoks jest wskazany u pacjentów z SM? Czasem tak, jeśli spastyczność ma ogniskowy komponent (np. wzmożona sztywność w jednej nodze), ale zazwyczaj baklofen jest lepszym wyborem dla całkowitej SM.

Spastyczność w uszkodzeniu rdzenia kręgowego

Uszkodzenie rdzenia kręgowego (spinal cord injury, SCI) prowadzi do spastyczności u 65-78% pacjentów w ciągu pierwszego roku po urazu. Czasowy przebieg jest charakterystyczny dla każdego poziomu uszkodzenia (szyjny, piersiowy, lędźwiowy), ale zawsze zaczyna się faza wiotkości (spinal shock phase) trwająca 2-6 tygodni, a następnie pojawia się spastyczność.

Profil spastyczności po urazu rdzenia zależy od poziomu uszkodzenia: uszkodzenie szyjne (C4-C8) – spastyczność czterech kończyn, zwykle rozproszona; uszkodzenie piersiowe (T1-T12) – spastyczność głównie kończyn dolnych (paraplegic); uszkodzenie lędźwiowe (L1-S5) – spastyczność mniej nasilona (rdzień końcowy już nie zawiera całe neurony).

Interesujące obserwacja: pacjenci z kompletnym uszkodzeniem rdzenia (bez przesyłania czucia lub ruchu poniżej poziomu uszkodzenia) czasami mają bardziej nasiloną spastyczność niż pacjenci z niekompletnym uszkodzeniem. Dlaczego? Kompletne uszkodzenie całkowicie przerywa opadające hamujące sygnały z mózgu, prowadzą do bardziej dramatycznego powrotu tonusu.

Algorytm leczenia spastyczności po urazu rdzenia jest bardziej agresywny – spastyczność często jest rozproszona i ciężka, więc baklofen doustny jest zwykle pierwszą linią. Jednak pacjenci z ciężką rozproszoną spastyczność, którzy nie reagują na baklofen (lub nie tolerują efektów ubocznych), są kandydatami do [INTERNAL_LINK: pompy baklofenowej ITB -> pompa-baklofenowa-itb-spastycznosc], która jest szczególnie wskazana w populacji pacjentów ze SCI. Fenolizacja (chemiczna blokada nerwów) może być również rozważana dla ogniskowych komponentów.

Leczenie toksyna botulinową – wskazania i limitacje

Toksyna botulinowa (botoks) jest jednym z trzech filarów leczenia spastyczności i jest pierwszą linią dla ogniskowej spastyczności (1-3 mięśnie zaangażowane). Botoks jest białkowem biologicznym produkowanym przez bakterię Clostridium botulinum, który blokuje uwolnienie neurotransmitera acetylocholiny na złączu nerwowo-mięśniowym (neuromuscular junction, NMJ).

Botoks jest dostępny w trzech głównych markach medycznych: Botox (onabotulinum toxin A, Allergan), Dysport (abobotulinum toxin A, Ipsen), Xeomin (incobotulinumtoxin A, Merz). Każda marka ma nieco inne właściwości biologiczne – różna szybkość działania, trwałość, potencjał tworzenia przeciwciał – ale wszystkie działają na zasadzie blokady acetylocholiny.

Jak działa botoks w leczeniu spastyczności

Botoks działa poprzez zniszczenie białek SNARE (soluble NSF attachment receptor proteins) odpowiedzialnych za fuzję pęcherzyków zawierających acetylocholinę z membran presynaptycznej neuronu. Procedura jest zarazem prosta i elegancka z punktu widzenia biologii molekularnej: botoks jest metalloendopeptydazą, czyli enzymem, który przecina (tnie) białka SNARE. Kiedy SNARE proteiny są porąbane, pęcherzyki z acetylocholiną nie mogą się połączyć z membrana, acetylocholina nie może być uwolniona, a mięsień nie jest stymulowany do skurczu.

Czasowe okno działania botoksu w spastyczności: pierwsze efekty pojawiają się 3-5 dni po wstrzyknięciu (wtedy